Ontstaan
Op 4 augustus 1422 kreeg Meppel van Bisschop Frederik van Blankenheim van Utrecht toestemming een eigen kerk te bouwen. Met deze toestemming werd de reeds eerder gestichte kapel, wanneer precies is onbekend, verheven tot parochiekerk. De naam Mariakerk stamt uit deze beginperiode, omdat de kerk toen nog Rooms Katholiek was. Of er toen ook al een toren aanwezig was en hoe deze er toen eventueel uit heeft gezien is eveneens onbekend. Omstreeks 1437 zou met de bouw van een toren zijn begonnen.

Hervorming
In 1596 werd tijdens de algemene hervorming in Drenthe de Grote of Mariakerk in Meppel protestant. De altaren werden opgegeven en zijn in de 80-jarige oorlog allen uit het zicht of geheel verdwenen. De eerste predikant, ds. Simon Johannes Phileus, werd in oktober 1598 aangesteld.

De 80-jarige oorlog
Tussen 1623 en 1627 werden de in Meppel gelegerde militairen ondergebracht in de kerk. Aan het einde van het 12-jarig bestand was de kerk volkomen geruïneerd en het geheel leek meer op een vuilnisopslag dan op een Godshuis.

Grote restauraties
Van 1959 tot en met 1963 vond onder architectuur van dhr. W.A. Heineman uit Velp, onder toezicht van de Rijksdienst voor Monumentenzorg en met waardevolle adviezen van dhr. G.C.Helbers, directeur van het Drents museum, een grondige uit- en inwendige restauratie plaats. Buiten werd de zuidmuur ontpleisterd en de steunberen werden weer opgetrokken. Binnen werden de banken verwijderd en vervangen door knopstoelen die zich voorheen alleen in het midden van de kerk bevonden. Er werden weer kaarsenkronen in de kerk gehangen en de trekstangen werden door houten balken vervangen. Het kerkgebouw heeft een rijksmonumentenstatus (monumentnummer R 28631) en wordt periodiek geïnspecteerd door Monumentenwacht.

Naast de toren staan het voormalig waaggebouw. Thans is dit gebouw onderdeel van het kerkgebouw en in gebruik als predikantenkamer. Het waaggebouw werd gebouwd in 1607 en diende uitsluitend voor het bewaren van gewichten en schalen, want over alles wat verkocht werd moest waaggeld betaald worden.